Estamos ante una calle de especial relevancia histórico-arqueológica en la Talavera antigua. En unos de sus solares, junto al actual Palacio de Justicia, se han podido localizar restos de la primitiva Caesarobriga, del siglo I al V d.C. Sobresale el pavimento de grandes losas de granito de lo muy posiblemente era la plaza abierta del foro romano. La ubicación de estos restos y otros más documentados en un solar frontero llevan a considerar a los especialistas a esta calle como heredera del trazado del Decumanus o vía principal de la urbe romana en sentido este-oeste.
Más tarde, las escasas referencias documentales se asocian al barrio de casas de la aljama de moros o mudéjares que existía en parte del actual Hospital de la Misericordia, que además tenía acceso por esta vía urbana que enlazaba la plazuela de Santa María con la Puerta de Mérida. Desde fecha muy temprana, finales del siglo XI, se documenta una antigua iglesia de Santiago que se encontraba en la parte sur de la calle. En ella se levantó también, entre los siglos XIV y XVI las casas palacio del linaje de los Ayala, y luego Condes de Oropesa.
Entre los siglos XVI-XIX es conocida como Calle del Grifo, en alusión a la iconografía de este animal mitológico que aparecía en el escudo heráldico del Palacio de los Meneses (luego del Marqués de Orán), que existía al final de la calle cerca ya de la Puerta de Mérida. El escudo se rescató a finales del siglo XIX o principios del XX y se instaló en una fuente-pilón que se ubicaba en el actual Paseo de Juan de Mariana, para el riego de los árboles. Los motivos zoomorfos del blasón fueron interpretados popularmente como leones, por lo que pronto el paseo se convirtió en el Paseo de los Leones. Posteriormente fue colocado en la pared del testero de la basílica de Nuestra Señora del Prado.
Desde 1860 se le asignó el nombre de Calle del Adalid Meneses, para recordar al talaverano don Bernardino de Meneses (c. 1475-c. 1551). Vástago de esta noble familia, Bernardino había contraído matrimonio en 1499 con Gracia de Ulloa, hija de Gutierre Gaytán y Gracia de Ulloa. Es conocido por el protagonismo que tuvo en la toma de Orán por el cardenal Cisneros en 1509, al mando de una compañía formada por talaveranos y vecinos de La Jara. Los cronistas de la época narran toma de la Puerta de Canistel por las huestes comandadas por Bernardino y el también talaverano Fernán Gómez de Padilla. Las llaves de dicha puerta serán luego depositadas en la Ermita del Prado como tributo y exvoto, donde aún pueden contemplarse.
En la década de 1920 y 1930 se instaló en esta vía un importante centro médico. El nuevo edificio se empezó a construir en 1929 con proyecto del arquitecto municipal Fernando Pérez del Pulgar. Se trataba del centro Antituberculoso “Victoria Eugenia”. Después, durante la II República en el nuevo edificio se instaló igualmente el Centro Secundario de Higiene Rural con modernas instalaciones y avanzadas técnicas higiénico-sanitarias, que empezó a funcionar en febrero de 1933.