La calle San Francisco constituye, junto con la Corredera del Cristo, una vía axial del entramado urbano de Talavera. Vinculada en sus orígenes al camino antiguo de Toledo a Extremadura, la calle se fue forjando con la ocupación del parcelario colindante durante el proceso de crecimiento del llamado Arrabal Nuevo. Durante la antigüedad y la época islámica se había ubicado una zona de uso funerario, con presencia de inhumaciones tardorromanas y musulmanas documentadas arqueológicamente en los últimos años.
Al igual que el resto de calles radiales que confluyen en la actual plaza del Reloj, esta rúa medieval conectaba la Puerta de Toledo, abierta en el segundo muro o cerca talaverana, con ese centro de la vida mercantil del arrabal. Dado su carácter vertebral y ser vía de primer orden en las comunicaciones interiores de la villa, existieron desde la Baja Edad Media vecinos dedicados a oficios y artesanos de diversa índole marcando un carácter eminentemente comercial. Llama sin embargo la atención que el primer nombre registrado sea el de calle de las Ollas, en lo que parece ser la primera alusión en el callejero a la actividad alfarera de Talavera. Y, en efecto, esta vía acogió algunos hornos de alfar en los años finales del siglo XV y primera mitad del siglo XVI. De hecho, en la zona de Barrionuevo se han hallado alfares de cerámica mudéjar de esa época, vinculados a la minoría musulmana mudéjar que tenía allí su morería.
Años más tarde, en el siglo XVI, la denominación que encontramos oscila entre calle de Toledo, en clara alusión a la Puerta y el Camino, y la nueva conocida como calle de la Zapatería. Para entonces, la actividad de curtidores y zapateros tendría una especial presencia en la calle.
A partir del establecimiento de los franciscanos observantes hacia 1494 en la antigua iglesia parroquial de Santa Leocadia, el nuevo convento de San Francisco influye en el espacio urbano del entorno, de tal manera que con el tiempo la calle adoptará el nombre de la advocación del monasterio, que sería levantado entre el siglo XVI y XVIII. Al menos desde finales del siglo XVII será este de calle de San Francisco el que rige en los vecindarios, y se perpetúa hasta principios del siglo XX, cuando en una decisión municipal se varían algunas denominaciones de ciertas calles. Entonces se acuerda dedicar esta importante vía talaverana a que fuera presidente republicano, Francisco Pi y Margall, (Barcelona, 1824-Madrid, 1901). Político, filósofo, jurista y escritor español. Asumió durante poco más de un mes la Presidencia de la Primera República española. Su partido, el Republicano Federal tuvo cierta implantación en Talavera, donde uno de sus militantes, Justiniano Luengo Quijano fue alcalde entre 1885 y 1891. Pi y Margall, que estuvo en Talavera en 1888 con motivo de la inauguración de la estatua del insigne historiador Padre Juan de Mariana, fue un político de una enorme honradez y uno de los referentes de la lucha por la democracia en España.
Posteriormente, la comisión gestoría franquista recuperó de nuevo el nombre tradicional de la calle en 1937.
Entre los últimos años del siglo XIX, y las primeras décadas del siglo XX, la calle se jalonó con numerosos comercios y establecimientos de interés público, como la reformada casa de Correos y Telégrafos, y la central telefónica en 1927-1928. Tiendas del ramo textil, curtiduría, fotografía, boticas, zapaterías y bazares diversos ocupaban su perímetro. Además, locales de ocio y cultura como el Centro de Artes y Oficios, o el bar del Centro de Labradores y Ganaderos, así como bares emblemáticos como Bar Metro.
La de San Francisco, en resumen, ha sido y es una de las vías urbanas neurálgicas de la ciudad, y no sólo por constituir una arteria central de la actividad económica, sino por ser espacio para el paseo, el ocio o la expresión de la religiosidad, además de ser itinerario, frecuentemente, para las reivindicaciones sociales y políticas. Su carácter de vía peatonal favorece sin duda estos usos.